A zenekar története 1983 áprilisában kezdődött, amikor James Hetfield és Lars Ulrich kirúgta Mustaine-t a Metallica-ból, mindössze bő egy hónappal azelőtt, hogy elkezdték volna a Kill 'Em All album felvételeit. Dave azonnal elhatározta, hogy bosszút áll és megalapít egy olyan bandát, amely gyorsabb és súlyosabb zenét játszik. Dave-re négynapos buszút várt vissza Los Angelesbe, amit főleg dalszövegírással töltött, de a kezébe került egy röplap is, amelyen Alan Cranston kaliforniai szenátor az atomfegyverek veszélyeire hívta fel a figyelmet és a "megadeath" szót is használta, ami rögtön felkeltette a fiatal zenész figyelmét, ennek ellenére azonban eredetileg a Fallen Angels nevet szánta új zenekarának, amin végül az énekesük javaslatára változtatott.
"Eleinte voltak kétségeim a hangommal kapcsolatban, ezért szereztünk egy énekest, Lawrence 'Lor' Kane-t, aki ugyan nem sokáig volt a zenekar tagja, de így is elévülhetetlen érdemei vannak, ugyanis amikor egy éjszaka arról beszélgettünk a kocsiban, hogy mi is lenne a legjobb név számunkra, ő vetette fel a Megadeth-t. Tudta, hogy már írtam egy ilyen című dalt és úgy érezte, ez a szó névként is jól működne. Igaza volt. Örök hála, Lor!"
